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nell'omonima via, nelle adiacenze del Palazzo Farnese
L'antico monastero benedettino femminile fu creato fra l'852 e l'874 grazie all'intervento di Angilberga, moglie dell'imperatore Ludovico II. Le monache furono successivamente sostituite da monaci benedettini provenienti da Polirone, presso Mantova (1129). Nel 1424 fu aggregato alla Congregazione riformata di S. Giustina di Padova, poi denominata Cassinense. Alla fine del secolo la chiesa fu abbattuta per poter realizzare un nuovo tempio, progettato verso il 1490, che doveva comunque ricalcare le dimensioni dell'edificio precedente. Forse per questo primo progetto furono trasportate le otto colonne di granito che attualmente sostengono la volta a botte della navata centrale e che si rivelano estranee alla cultura di Alessio Tramello (1470 c.-1528), che elaborò invece un più ambizioso progetto, realizzato nei primi anni del Cinquecento.
L'architetto, di cui non si conosce la data di nascita, aveva già diretto, agli esordi del XVI secolo, imponenti cantieri, come quello degli Olivetani. Successivamente eseguirà la chiesa di S. Maria di Campagna (1522-28) ed altri importanti chiese e monasteri, come quello di S. Sepolcro o di S. Benedetto, rivelando una complessa formazione culturale dove sembrano coesistere stimoli diversi rie1aborati in soluzioni originali caratterizzate da una forte dose di sperimentalismo. A S. Sisto viene adottata un'inusitata struttura planimetrica a doppio transetto, di cui sono stati suggeriti, come possibili referenti, piante di età carolingia e ottoniana. L'opera del Tramello presuppone inoltre la conoscenza di antichi edifici milanesi, come il sacello di S. Satiro prima delle trasformazioni operate da Bramante e dell'attività dispiegata da quest'ultimo grande architetto. Sono infatti di derivazione bramantesca la semplificazione della trabeazione, privata del capitello e l'uso della nicchia.
Si accede al complesso da un portale de11622, che immette direttamente nell'atrio triportico della seconda metà del Cinquecento, sopraelevato sul lato destro (1601). Lo spazio è scandito dalle colonne di granito grigio, su cui s'impostano le arcate, con la mediazione di capitelli ionici. La facciata della chiesa, compiuta nel 1591, rimaneggiata nel 1755 e recentemente restaurata (1969), è articolata da semicolonne ioniche, lesene sormontate da mascheroni, obelischi e nicchie in cui sono alloggiate le statue dei Santi Sisto, Benedetto e Germano e i busti di S. Barbara e S. Martina. All'interno della chiesa risultano sapientemente mascherate alcune irregolarità planimetriche e altre incongruenze derivate dal SOvrapporsi di almeno due progetti costruttivi. La pianta a tre navate, con cappelle laterali e due transetti sottolineati, ai rispettivi incroci, da due cupole semisferiche, è particolarmente complessa, anche per la presenza di un'ampia e suggestiva cripta. I lati del transetto occidentale terminano in due cappelle polilobate che costituiscono due autonomi tempietti, autentici gioielli architettonici rinascimentali. Nelle navate (quella centrale voltata a botte, le laterali con cupoline) lo spazio sembra dilatarsi, per i precisi svolgimenti prospettici, sottolineati da rigorose membrature. La decorazione ad affresco, con l'alto fregio monocromo grigio su fondo blu oltremare, con i simboli degli Evangelisti e scene tratte dall'Antico Testamento, è opera di Bernardino Zacchetti (1517), un pittore reggiano, poco conosciuto, che prestò qualche collaborazione a Michelangelo nella volta della Sistina. Sono invece riferibili ad Antonio e a Vincenzo Campi le decorazioni della terza e quarta cupolina della navata destra.
La chiesa conserva interessanti opere pittoriche che documentano le attente e aggiornate scelte della committenza.
A destra
prima cappella tempietto: pala d'altare con S. Benedetto e S. Mauro che accolgono il re Totila, opera di Gervasio Gatti (1585 c.).
Terza cappella: pala d'altare con Madonna e Santi di Sebastiano Novelli (1530); catino absidale S. Gerolamo di Antonio Campi (1570 c.).
Quarta cappella: la Vergine con i santi Tommaso, Carlo e Francesco di Camillo Procaccini (1610 c.).
Nell'abside del transetto: Martirio di S. Barbara di Jacopo Palma il Giovane (1598).
Nell'abside destra Martirio di S. Lorenzo di Giovanni Battista Pittoni (1741 c.).
A sinistra
seconda cappella: pala d'altare: S. Gerolamo e l'angelo di Giuseppe Nuvolone (XVII secolo), Adorazione dei pastori e Cristo risorto di Antonio Campi (1570 c.).
Quarta cappella: S. Giovanni Battista di Alessandro Mazzola Bedoli (1587).
Quinta cappella: Il Redentore con le sante Gertrude e Margherita di Giovanni Battista Tagliasacchi (1730 c.).
Abside sinistra: il monumento sepolcrale a Margherita d' Austria progettato da Simone Moschino, un architetto e scultore manierista di cultura michelangiolesca, eseguito da vari collaboratori dal 1587 ai primi del Seicento, mai completato.
Nel coro Strage degli Innocenti di C. Procaccini (1550 c.-1629), eseguito fra il 1604 e il 1605.
Di straordinario interesse è il coro ligneo, opera di Gio Pietro Pambianco da Colorno e Bartolomeo da Busseto (1512-1514). L'iconografia di alcune tarsie ha permesso di ricostruire gli stretti rapporti intercorsi fra architetti bramanteschi e intarsiatori padani. Un pannello intarsiato è infatti esemplato su una tavola del Cesariano, che, come è noto, pubblicò il testo di Vitruvio. Un'altra tarsia, con il leone ammansito da un drago, rivela l'aggiornamento in senso leonardesco. Il complesso programma iconografico è intessuto di riferimenti filosofici e dottrinali. Il coro originariamente si trovava davanti all'altare, probabilmente sotto la cupola. sull'altare era posta la famosa Madonna Sistina, uno dei dipinti più celebrati di Raffaello, commissionata dal convento benedettino e già in loco nel 1513, sorretta forse da una ancona lignea. Trasportata con la nuova sistemazione del coro in fondo all'abside (ampliata per questo intervento ne11576) ricevette una nuova cornice barocca nel XVII secolo ad opera di Giovanni Satti. Al posto della tela di Raffaello, venduta nel 1754 ad Augusto III di Sassonia, oggi nella pinacoteca di Dresda, fu posta la copia di Pier Antonio Avanzini (metà XVIII secolo).
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